Artykuł dostępny również na stronie.
Immunologiczne przyczyny niepłodności – diagnostyka
Część 1: Choroby autoimmunologiczne i infekcje
dr n. med. Aleksandra Maria Kicińska
dr n. med. Aleksandra Maria Kicińska
- Rola układu odpornościowego w regulacji cyklu miesiączkowego i procesów rozrodczych
- Wpływ chorób autoimmunologicznych i obecności różnych rodzajów przeciwciał na płodność
- Stany zapalne i infekcje w diagnostyce niepłodności o podłożu immunologicznym
Niepłodność stanowi narastający problem – prawie 18% par w wieku rozrodczym na świecie doświadcza tego cierpienia. Diagnostyka immunologiczna niepłodności dotyczy wszystkich etapów rozrodu: zaburzeń owulacji, spermatogenezy, nawracających niepowodzeń implantacji (RIF – recurrent implantation failure), nawracających strat ciąż (RPL – recurrent pregnancy loss), zaburzenia wzrastania płodu i porodu przedwczesnego. Należy ją rozpocząć od wykluczenia stanów zapalnych, chorób autoimmunologicznych i autoimmunizacji, niedoborów żywieniowych (witamin i mikroelementów) oraz zaburzeń równowagi estrogenowo-progesteronowej. Konieczna jest równoległa diagnostyka kobiety i mężczyzny oraz specyficznych interakcji pomiędzy partnerami, szczególnie na podłożu immunologicznym, co zostanie przedstawione w drugiej części artykułu. Należy uwzględnić kondycję całego organizmu zarówno kobiety, jak i mężczyzny oraz wpływu chorób ogólnoustrojowych na funkcjonowanie układu odpornościowego i płodność (ryc. 1).
Rycina 1. Diagnostyka immunologiczna niepłodności
Immunologiczne aspekty cyklu miesiączkowego i procesów rozrodczych
Układ immunologiczny odgrywa nadrzędną i regulacyjną rolę w procesach przebiegających w całym organizmie, także w układzie rozrodczym. Kluczowe dla płodności procesy, takie jak: spermatogeneza, owulacja, miesiączkowanie, zapłodnienie, implantacja zarodka i rozwój łożyska, są związane z wystąpieniem ograniczonego stanu zapalnego nadzorowanego przez komórki odpornościowe. Właściwa modulacja odpowiedzi immunologicznej zależna od ogólnoustrojowej kondycji organizmu zapewnia wyciszenie miejscowego stanu zapalnego i powodzenie rozrodu. Komórki immunologiczne, endokrynne i nerwowe mają wspólne ligandy i receptory, a ścisłe interakcje zachodzące między nimi tworzą układ neuroimmunoendokrynny, który nadzoruje przebieg procesów rozrodczych1.
Kulminacyjny punkt kobiecej płodności stanowi owulacja. Folikulogeneza przebiegająca w tkance jajnikowej oraz właściwa transdukcja sygnału pomiędzy komórkami układu immunologicznego zapewnia uwolnienie dojrzałego oocytu z pęcherzyka dominującego. Rekrutacja i napływ leukocytów do ściany pęcherzyka inicjują stan zapalny oraz przerwanie ciągłości ściany pęcherzyka Graafa i błony białawej jajnika. Leukopenia obwodowa i stany związane z dysfunkcją leukocytów, zaburzenia immunologiczne mogą zakłócać ten proces. Z kolei prawidłowa sygnalizacja hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone) stymuluje komórki ziarniste do miejscowego wyrzutu chemokin inicjujących wydzielanie cząsteczek regulatorowych niezbędnych do wyciszenia stanu zapalnego. Dzięki temu uwalniany oocyt jest chroniony od niszczącego wpływu cytokin prozapalnych, co daje szanse na prawidłowy proces zapłodnienia i rozród2.
Etap zapłodnienia, wędrówki i implantacji zarodka także podlega ścisłemu nadzorowi immunologicznemu. Zarodek od pierwszych etapów swojego rozwoju wydziela ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG – human chorionic gonadotropin) oraz prozapalną interleukinę (IL) 1β, pod wpływem których nabłonek endometrium ulega transformacji, a ciałko żółte wzmaga produkcję progesteronu oddziałującego na receptory endometrialne. Następuje proces waskularyzacji i zmiana ekspresji genów transkrypcyjnych dla różnych cytokin, czynników wzrostu, chemokin i cząsteczek adhezyjnych w błonie doczesnej macicy3. Do endometrium infiltrują komórki odpornościowe z krwi obwodowej matki. Początkowo podczas implantacji dominują limfocyty Th1 promujące stan zapalny sprzyjający inwazji zarodka i penetracji komórek syncytiotrofoblastu do wnętrza doczesnej. Niezbędne jest jednak precyzyjne wyciszenie zapalenia, aby nie doszło do jego nadmiernego nasilenia oraz rozprzestrzenienia, co doprowadziłoby do uszkodzenia zarodka i przerwania implantacji. Do tego konieczna jest obecność przeciwciał matczynych chroniących zarodek oraz limfocytów T regulatorowych (Treg), które hamują toksyczność limfocytów Th1. Sukces implantacji zarodka zależy od równowagi pomiędzy komórkami zapalnymi Th1/Th17 a komórkami przeciwzapalnymi Th2/Treg, która jest zależna od immunomodulującego działania progesteronu. Progesteron przez połączenie ze swoim receptorem w endometrium wycisza cytotoksyczność limfocytów i działa przeciwzapalnie4,5. Limfocyty posiadające specyficzne receptory dla progesteronu zaczynają produkować białko blokujące – PIBF (progesterone-induced blocking factor), które zwiększa produkcję cytokin Th2, a hamuje degranulację macicznych komórek typu natural killer (uNK – uterine natural killer), uwalnianie kwasu arachidonowego, syntezę prostaglandyn i leukotrienów6. Na tym etapie kluczową rolę odgrywają komórki uNK, które wraz z komórkami dendrytycznymi (DC – dendritic cell) inicjują transformację tętnic spiralnych do rozwoju łożyska i zapewniają nadzór nad kształtowaniem odpowiedniego profilu cytokin na styku matczyno-płodowym. Komórki uNK i DC pod wpływem progesteronu indukują różnicowanie naiwnych limfocytów T w kierunku Treg, które są kluczowe dla powodzenia implantacji. Niedobór immunomodulującego działania progesteronu doprowadza do zaburzenia równowagi Th1/Th2/Th17, co skutkuje RIF oraz nieprawidłowym rozwojem łożyska, ciąży i płodu4. Działanie progesteronu zapobiega cytotoksyczności uNK oraz indukuje wytwarzanie komórek Treg, chroniąc zarodek przed odrzuceniem. Dlatego badanie stężenia progesteronu w celu ustalenia przyczyn niepłodności immunologicznej powinno być brane pod uwagę we wszystkich niepowodzeniach rozrodu, aby zapewnić właściwą suplementację tego immunomodulującego hormonu. Ważne jest jednak, aby wśród niepłodnych kobiet starających się o dziecko był on włączany po zakończeniu owulacji, a nie od arbitralnie ustalonego dnia cyklu7.
Niepłodność o podłożu immunologicznym może dotyczyć zaburzonej spermatogenezy i nieprawidłowego składu płynu nasiennego. Produkcja plemników odbywa się w jądrach, które stanowią narząd uprzywilejowany immunologicznie. Wszystkie sytuacje patologiczne: urazy, infekcje, żylaki powrózka oraz inne defekty, które są przyczyną przerwania bariery krew–jądro, mogą wywoływać immunizację i sprzyjać infekcjom, co wpływa na obniżenie ilości oraz jakości ejakulatu, a także na rozwój niepłodności immunologicznej8. Dodatkowo zaburzenia ogólnoustrojowe, takie jak: zespół metaboliczny, niedobory żywieniowe, witaminowe i mikroelementów, oraz inne stany prowadzące do wystąpienia zapalenia o niskim stopniu nasilenia będą generować stres oksydacyjny przekładający się na obniżenie jakości ejakulatu9.
Znajomość i badanie wpływu czynników immunologicznych na zaburzenia poszczególnych etapów rozrodu powinny być stałym elementem procesu diagnostycznego niepłodnej pary.
Choroby autoimmunologiczne i autoimmunizacje – obecność przeciwciał
Choroby autoimmunologiczne mają negatywny wpływ na płodność. Zapadają na nie częściej kobiety, szczególnie w okresie rozrodczym, niż mężczyźni, co jest związane z aktywującym działaniem estrogenu (E2) na komórki autoreaktywne. Podstawowe niskie stężenia E2 stymulują produkcję cytokin prozapalnych. Wysokie okołoowulacyjne stężenie E2 stymuluje produkcję cytokin przeciwzapalnych i wzmacnia odpowiedź humoralną typu Th2. Wraz ze wzrostem stężenia E2 gwałtownie maleje aktywność cytotoksycznych limfocytów T, a wzrasta poziom limfocytów Treg nadzorujących prawidłowy przebieg owulacji10. Z kolei w drugiej fazie cyklu, gdy następuje produkcja progesteronu przez ciałko żółte, zwiększa się ekspresja błonowego receptora dla tego hormonu na komórkach T CD8+ i przyczynia do tłumienia cytotoksycznej odpowiedzi immunologicznej poprzez modulację równowagi Th1/Th24. Zarówno E2, jak i progesteron wywierają wpływ na funkcje limfocytów nie tylko miejscowo w układzie rozrodczym, lecz także ogólnoustrojowo, przez co modulują przebieg reakcji immunologicznych w całym organizmie5,10.
Prawidłowa fluktuacja hormonalna podczas przebiegu cyklu jest pierwszym warunkiem stworzenia właściwego środowiska immunologicznego, które sprzyja prokreacji. Zaburzone proporcje w działaniu estrogenu i progesteronu powodują zachwianie równowagi między efektorową a regulacyjną odpowiedzią immunologiczną i generują podłoże autoimmunizacji5. Wśród pacjentek z niepłodnością, często z zespołem policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome) lub endometriozą, dochodzi do zaburzenia równowagi estrogenowo-progesteronowej, co pociąga za sobą wzrost wytwarzania autoprzeciwciał11. Nie zawsze jest to równoznaczne z klinicznie jawną chorobą autoimmunologiczną, jednak sama obecność przeciwciał odpowiada za niepowodzenia rozrodu. Niedobór immunomodulującego działania progesteronu wśród kobiet z nieregularnymi cyklami lub nieprawidłową fazą lutealną pociąga za sobą zwiększone ryzyko występowania autoimmunizacji, chorób z autoagresji i nowotworów6. Progesteron wywołuje miejscową i uogólnioną reakcję tolerancji immunologicznej poprzez działanie na receptory glikokortykosteroidowe limfocytów Treg5.
Skłonność do autoimmunizacji jest nabywana wraz z wiekiem z powodu nosicielstwa drobnoustrojów i obecności przewlekłych zakażeń oraz kontaktu z substancjami immunogennymi (np. dysruptorami endokrynnymi). Przedłużona ekspozycja na czynniki stresogenne pobudza układ odpornościowy, przez co wzrasta stężenie mediatorów prozapalnych, a to prowadzi do kumulacji reaktywnych form tlenu. Skutkiem tego jest narastająca dysfunkcja mitochondriów oraz skracanie się telomerów z powodu braku ochrony DNA. Wyzwala to stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, który powoduje tzw. inflammaging. Dochodzi do starzenia się całego organizmu oraz pogorszenia jakości komórek, także gamet, i spadku potencjału rozrodczości12. Dlatego największym czynnikiem ryzyka niepłodności jest późny wiek, a dopiero później inne uwarunkowania13.
W autoimmunizacji, także tej nabywanej z wiekiem, dochodzi do indukcji autoreaktywnych limfocytów B i T oraz produkcji przeciwciał, które wyzwalają procesy autoagresji prowadzące do zespołów chorobowych. Należą do nich: choroby tkanki łącznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, toczeń rumieniowaty układowy) oraz autoimmunologiczne zapalenia tarczycy, cukrzyca, celiakia, zespół antyfosfolipidowy i układowe zapalenia naczyń. W przebiegu tych schorzeń zarówno obecność przeciwciał, jak i wywołane przez nie nieprawidłowości ogólnoustrojowe zaburzają procesy rozrodcze14. Autoprzeciwciała, działając destrukcyjnie na poziomie komórkowym, wyzwalają nadprodukcję wolnych rodników i wzrost stresu oksydacyjnego. Dochodzi do wystąpienia stanu zapalnego tkanki jajnika oraz wyzwolenia patomechanizmu prowadzącego do zaburzeń wzrostu i pękania pęcherzyków jajnikowych, a w konsekwencji do niepłodności12.
Różnorodne autoprzeciwciała (np. przeciwko hormonowi folikulotropowemu [anty-FSH; follicle-stimulating hormone], anty-hCG) są często obecne wśród klinicznie zdrowych kobiet, u których odnotowano: straty ciąż, endometriozę, przedwczesną niewydolność jajników (POI – premature ovarian insufficiency), niewyjaśnioną niepłodność czy niepowodzenia procedury in vitro15. Zarówno bezobjawowa obecność autoprzeciwciał, jak i klinicznie jawne procesy autoagresji toczące się w różnych tkankach mogą przyczyniać się do limfocytarnego zapalenia jajników oraz występowania autoprzeciwciał jajnikowych i endometrialnych. Istnieje ścisły związek między autoimmunizacją a POI16.
Szczególnie często wśród kobiet z niepłodnością wykrywane są zaburzenia funkcji tarczycy oraz mikrokrążenia, dlatego warto oznaczać przeciwciała przeciwtarczycowe (przeciw tyreoperoksydazie [anty-TPO], przeciw tyreoglobulinie [anty-Tg], przeciw receptorowi hormonu tyreotropowego [TRAb – thyroid-stimulating hormone receptor antibodies]) oraz przeciwciała przeciwko błonom śródbłonka (przeciw β2-glikoproteinie, przeciw fosfatydyloserynie, przeciw aneksynie V, przeciw kardiolipinie i krążący antykoagulant)17,18. Układowe choroby naczyń z obecnością przeciwciał, a zwłaszcza pierwotny i wtórny zespół antyfosfolipidowy, mają bezpośredni wpływ na rozwój komórek ziarnistych wzrastającego pęcherzyka oraz proces owulacji i implantacji. Krążące przeciwciała mogą zaburzać mikrokrążenie w najdrobniejszych naczyniach podczas inwazji zarodka w endometrium i powodować niepowodzenia implantacji oraz nieprawidłowe tworzenie się łożyska18. Skutkami tego mogą być stan przedrzucawkowy oraz nieprawidłowe ukrwienie płodu z wewnątrzmacicznym zahamowaniem jego rozwoju, aż po wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i obumarcie. Sam zespół antyfosfolipidowy stanowi zagrożenie życia i zdrowia matki na każdym etapie ciąży, porodu oraz połogu19.
W procesie diagnostycznym niepłodności trzeba brać pod uwagę choroby ogólnoustrojowe, które wynikają z nieprawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego. W tym celu należy oznaczać swoiste przeciwciała w kierunku celiakii, choroby Addisona-Biermera oraz wykonać testy na nadwrażliwości i alergie pokarmowe20,21. Choroby te powodują zaburzone wchłanianie i przyswajanie składników odżywczych, witamin i mikroelementów, przewlekły stan zapalny w jelitach i innych narządach, zaburzenia metaboliczne i hormonalne oraz nieprawidłowy mikrobiom jelitowy, przez co zaburzają procesy rozrodcze na wielu etapach22,23. Zdarza się, że schorzenia te przebiegają w sposób skąpoobjawowy i pacjenci nie trafiają do odpowiednich specjalistów, przez co pozostają niezdiagnozowani. Ich odległe skutki kliniczne są widoczne często w pierwszej kolejności w zaburzeniach rozrodu, a diagnoza jest stawiana przy okazji szukania immunologicznych przyczyn niepłodności.
Nie bez znaczenia – jak dotąd sądzono – w trakcie diagnostyki niepłodności jest oznaczanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA – antinuclear antibodies). Te specyficzne gammaglobuliny skierowane przeciwko elementom jądra komórkowego (np. histonom, DNA, cytoplazmie) mają znaczenie w diagnostyce układowych chorób tkanki łącznej, ale powstają też w procesach zapalnych niezwiązanych z autoimmunizacją. Występujące w ustroju ANA, niezależnie od obecności objawów choroby układowej, mają negatywny wpływ na płodność. Obecność ANA zakłóca rozwój oocytu i zarodka, upośledza proces zapłodnienia, implantacji i rozwój łożyska. ANA mogą być przyczyną poronienia lub porodu przedwczesnego, ponieważ doprowadzają do aktywacji dopełniacza z naciekiem zapalnym oraz wytrącania się kompleksów immunologicznych na styku matczyno-płodowym, powodując upośledzenie przepływu krwi przez łożysko24. ANA mogą indukować aktywację plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych i zwiększać produkcję cytokin zapalnych. Cytokiny stymulują humoralną odpowiedź immunologiczną i prowadzą do dalszej produkcji ANA. Powstaje efekt błędnego koła inicjujący stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, który może prowadzić do niepłodności nawet przy nieznamiennej klinicznie obecności ANA11.
W diagnostyce niepłodności warto oznaczać autoprzeciwciała, szczególnie te o udokumentowanym wpływie na rozród, nawet bez obecności objawów chorobowych. Terapia immunomodulująca, odczulanie, zmiana diety oraz doprowadzenie do remisji choroby autoimmunologicznej mogą znacząco poprawić wyniki rozrodczości. Diagnostyka stanów nadwrażliwości i alergii oraz zastosowanie celowanej terapii farmakologicznej, dietetycznej i procedur odczulania mogą poprawić funkcjonowanie czynników immunologicznych mających wpływ na płodność.
Stany zapalne i infekcje
Podczas diagnostyki niepłodności o podłożu immunologicznym należy wykluczyć ogniska zapalne w całym ustroju, nie tylko w obrębie układu moczowo-płciowego. Stany zapalne w przebiegu ostrych lub przewlekających się infekcji, skąpo- lub bezobjawowe zakażenia czy nosicielstwo drobnoustrojów chorobotwórczych sprzyjają dysregulacji immunologicznej25. W zależności od sytuacji klinicznej pacjenta i objawów należy ukierunkować diagnostykę na wykrycie źródła infekcji. Konieczne jest wzięcie pod uwagę najczęstszych ognisk zapalnych, począwszy od zębów, przyzębia, zatok, przez obecność Helicobacter pylori w żołądku, chorób pasożytniczych i dysbiozy jelit, aż po stany zapalne układu moczowego, bakteryjne zapalenie pochwy i obecność drobnoustrojów w szyjce macicy i endometrium, a także w męskim układzie płciowym8,23,26,27.
Miejscowa aktywacja układu immunologicznego w zakażonej tkance wyzwala dalsze szlaki sygnałowe aktywujące limfocyty do wytwarzania mediatorów stanu zapalnego oraz przeciwciał. Wzrost produkcji cytokin prozapalnych (IL1, IL6, czynnika martwicy nowotworu α [TNFα – tumor necrosis factor α], chemokin) prowadzi do wystąpienia ostrego zapalenia lub może wywoływać stan zapalny o niskim stopniu nasilenia rozprzestrzeniający się na cały organizm. Ten mechanizm dotyczy etiologii wielu schorzeń o podłożu metabolicznym, miażdżycy, chorób sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych oraz nowotworów28. Zarówno obecność drobnoustrojów oraz infekcje, jak i zaburzenia gospodarki lipemicznej, glukozowej, insulinooporność, spożywanie cukrów prostych, otyłość wisceralna powodują stres oksydacyjny oraz dysfunkcję hormonalną i przyczyniają się do powstawania stanu zapalnego w śródbłonku. Poprzez ciągłość szerzy się on na wszystkie tkanki i narządy, również na tkankę gonad i macicy. W jajniku zaburza prawidłowy wzrost pęcherzyków jajnikowych, dojrzewanie oocytów i owulację, a także wpływa na receptywność endometrium, a u mężczyzn – na spermatogenezę. Stan zapalny o niskim stopniu nasilenia jest związany z większą aktywnością cytotoksycznych limfocytów T i produkcją cytokin prozapalnych, którym towarzyszą spadek i dysfunkcja limfocytów Treg Foxp3 pełniących nadrzędną funkcję w kontroli procesów immunologicznych11.
Szczególnie znamienny wpływ na procesy rozrodcze mają stany zapalne dróg rodnych. Obecność drobnoustrojów patogennych bezpośrednio wywiera toksyczny wpływ na tkanki i struktury układu rozrodczego, a dodatkowo generuje napływ mediatorów stanu zapalnego i przeciwciał do śluzówek29. Płyny wydzielnicze endometrium i jajowodów, krypt szyjki macicy i pochwy stają się toksyczne dla plemników, oocytu i zarodka, co przyczynia się do niepłodności o podłożu immunologicznym30,31. Nosicielstwo drobnoustrojów w obrębie szyjki macicy sprzyja produkcji nieprawidłowego śluzu szyjkowego, osłabieniu bariery ochronnej i doprowadza do zaburzenia mikrobiomu dróg rodnych. Dysbakterioza w żeńskim układzie rozrodczym stanowi czynnik ryzyka nawracającego poronienia32. Śluz szyjkowy stanowi główną komponentę wydzieliny pochwowej i pierwszą linię obrony przed patogenami, to wyraźny objaw kliniczny odzwierciedlający mechanizmy toczące się w układzie rozrodczym kobiety33. Jego skład wpływa bezpośrednio na powodzenie procesu zaplemnienia, zapłodnienia i implantacji zarodka. W zależności od fazy hormonalnej cyklu śluz szyjkowy zawiera różne czynniki immunologiczne, m.in.: immunoglobuliny IgG i IgA, limfocyty, makrofagi, prostaglandyny, składowe dopełniacza, cytokiny, lizozym, kalprotektynę, laktoferynę i β-defensynę34. Zachwiania równowagi estrogenowo-progesteronowej wśród kobiet z nieprawidłowymi cyklami oraz nastolatek z niewykształconym przebiegiem cyklu nie tylko sprzyjają zapadalności na choroby ogólnoustrojowe, lecz także zwiększają podatność na inwazję drobnoustrojów, gdyż zaburzają skład wydzieliny dróg rodnych35,36. Sprzyja to łatwiejszej transmisji chorób przenoszonych drogą płciową i wpływa na obniżenie potencjału płodności populacyjnej37,38. Wykazano, że śluz szyjkowy wśród niepłodnych kobiet zawiera wyższy poziom cytokin zapalnych, takich jak: interferon γ (IFNγ) i TNFα, IL6 i IL834. Środowisko prozapalne w śluzówkach dróg rodnych przyczynia się do obniżenia jakości oocytów, zaburza transport plemników i zarodka, implantację i funkcję łożyska. Dlatego należy badać zakażenia układu moczowo-płciowego wśród niepłodnych par. Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. i Mycoplasma hominis są powszechnie wykrywanymi uropatogenami u pacjentów z pierwotną niepłodnością39. Ważne jest, aby diagnostyka mikrobiologiczna była szerokospektralna, przeprowadzana w kierunku wirusów, bakterii i grzybów z każdego odcinka dróg rodnych z zastosowaniem posiewów pobranych na specjalne podłoża i przy wykorzystaniu metod reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction)27. Badanie mikrobiologiczne pochwy i kanału szyjki macicy można przeprowadzić w prosty sposób kliniczny, pobierając wymazy, natomiast badanie płynu endometrium wymaga płukania macicy lub biopsji endometrium. W pewnej mierze wyniki wymazu i posiewu pobranego z kanału szyjki macicy będą odzwierciedlać przez ciągłość stan mikrobiologiczny jamy endometrialnej. Antybiotykoterapia przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy oraz leczenie stanów zapalnych dróg rodnych zwiększają szansę na prawidłowy transport i kapacytację plemników, a także poprawiają wyniki implantacji zarodka27,40. Należy się liczyć z tym, że w przypadku obecności specyficznych bakterii lub ich zmiennej ilości albo rozpoczęcia leczenia przeciwdrobnoustrojowego przed pobraniem posiewu uzyskane wyniki mogą być fałszywie ujemne40. Niejednokrotnie kliniczna ocena wydzieliny z dróg rodnych, która stanowi mieszaninę płynu z jamy endometrium, szyjki macicy i pochwy, może trafniej naprowadzić na obecność stanów zapalnych w śluzówkach układu rozrodczego. Należy ją prowadzić według wystandaryzowanej metody obserwacji cyklu, aby wykluczyć ryzyko błędnej interpretacji41. W uzasadnionych przypadkach można na tej podstawie podjąć antybiotykoterapię empiryczną, aby przywrócić prawidłowy mikrobiom wśród niepłodnych par i równowagę immunologiczną40.
Podsumowanie
Niepłodność jest wieloczynnikowym zaburzeniem stanowiącym wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne dla dzisiejszej medycyny. Nieprawidłowości w przebiegu cyklu miesiączkowego oraz funkcjonowaniu układu rozrodczego mają swoje źródło nie tylko – jak dotąd sądzono – w wadliwym funkcjonowaniu narządów płciowych czy hormonów, lecz także w zaburzeniach immunologicznych. Kluczowe etapy rozrodu są inicjowane przez miejscowe zapalenie nadzorowane przez komórki odpornościowe. Dynamiczna i prawidłowo przebiegająca modulacja odpowiedzi immunologicznej dzięki limfocytom Treg zależnym od progesteronu zapewnia wyciszenie miejscowego stanu zapalnego i dalszy prawidłowy przebieg procesów rozrodczych. W etiologii niepłodności konieczne jest uwzględnienie stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, który powstaje w przebiegu ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej w powiązaniu z infekcjami, zaburzeniami metabolicznymi, insulinoopornością i stresem oksydacyjnym. Z tego powodu konieczna jest współpraca interdyscyplinarnego zespołu specjalistów zajmujących się wpływem chorób ogólnoustrojowych na rozród. Przyczynami niepowodzeń położniczych mogą być także zbyt intensywna reakcja układu immunologicznego matki na rozwijający się zarodek/płód jako obcy organizm oraz interakcje o podłożu immunologicznym między kobietą a mężczyzną, które nie sprzyjają procesom rozrodczym danej pary.
Należy pamiętać, że wiele zaburzeń immunologicznych, które wikłają zapłodnienie, zagnieżdżenie zarodka i ciążę, można wyeliminować poprzez poprawę stanu ogólnego ustroju, gospodarki hormonalnej, metabolicznej, usunięcie stanów zapalnych, autoimmunizacji, wyrównanie niedoborów witamin i mikroelementów, którym poza interwencją farmakologiczną powinna towarzyszyć zmiana diety i stylu życia osób z niepłodnością.
Wnikliwa, wielopłaszczyznowa diagnostyka uwzględniająca nadrzędny wpływ czynników immunologicznych na prokreację może poprawić wyniki leczenia i zmniejszyć cierpienie par z powodu niepłodności.